Klinische studien studiendesign

Studiendesign

1 Definition

Unter dem Studiendesign versteht man in der Medizin die Gesamtheit der Vorgehensweisen im Rahmen einer Studie. Ein gutes Studiendesign versucht Einflüsse, die das Ergebnis eines Testverfahrens verfälschen können, zu verhindern.

2 Methodische Standards

Die konkreten Vorgehensweisen in einer Studie hängen im Wesentlichen von der Zielsetzung, der Art der zu prüfenden Behandlung(en) und von der Studienindikation ab.

Prospektive, interventionelle klinische Studien zum Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit werden in der Regel als randomisierte kontrollierte Studien durchgeführt.

3 Vorgehensweisen

3.1 Art der Kontrolle

In kontrollierten Studien wird die zu prüfende Behandlung (Medikament oder andere Intervention) gegen eine oder mehrere Kontrollbehandlung(en) geprüft.

In einer placebokontrollierten Studie erhält die Kontrollgruppe ein Scheinmedikament (Placebo).

In Äquivalenz- oder Nicht-Unterlegenheits(non-inferiority)-Studien erhält die Kontrollgruppe ein Vergleichspräparat (meist die aktuelle Standardtherapie). Je nach Fragestellung kommen auch nicht-medikamentöse Behandlungsmethoden als Kontrolle in Frage. Auch können unbehandelte Patienten als Kontrolle dienen.

Bei der Zusammenstellung einer Kontrollgruppe muss darauf geachtet werden, dass die Personen der Kontrollgruppen in den Variablen Alter, Geschlecht, etc. ungefähr übereinstimmen (siehe Abschnitt Randomisierung).

3.2 Cross-over/Parallelgruppen

Eine kontrollierte klinische Studie kann entweder als Cross-over-Studie oder im Parallelgruppendesign durchgeführt werden.

3.2.1 Cross-over

In einer Cross-over-Studie erhalten dieselben Probanden das Prüfpräparat und das Kontrollpräparat nacheinander verabreicht (z.B. Bioäquivalenzstudien). Durch die Randomisierung wird jedem Teilnehmer die Reihenfolge der Behandlungen per Zufall zugeordnet. Zwischen den Behandlungen muss dann eine Wash-out-Phase eingehalten werden, die studienspezifisch in Abhängigkeit von den pharmakokinetischen Eigenschaften der Arzneimittel festgelegt wird.

3.2.2 Parallelgruppen

Therapiestudien werden in der Regel in Parallelgruppen durchgeführt. Neben der Experimentalgruppe, welche das Prüfpräparat erhält, werden eine oder mehrere Kontrollgruppen in der Studie behandelt. Die Zuordnung zur jeweiligen Behandlungsgruppe erfolgt zufällig (randomisiert).

3.3 Verblindung

Eine kontrollierte Studie kann offen, einfachblind oder doppelblind durchgeführt werden.

  • Offen bedeutet, dass die Behandlung für alle Beteiligten (Prüfarzt und Patient) offengelegt ist.
  • In den meisten Fällen werden Studien als Doppelblindstudien durchgeführt, in welchen weder der Arzt noch der Patient über die Behandlung informiert sind. Dies dient dazu, den Effekt der Selbstsuggestion zu unterbinden und auch den Rosenthal-Effekt zu kontrollieren. Mit dem Double-Dummy-Verfahren können auch Vergleiche zweier unterschiedlicher Darreichungsformen (z.B. Tablette versus Salbe) als eine Doppelblindstudie durchgeführt werden.
  • Bei einfach verblindeten Studien ist nur einer der Beteiligten verblindet, entweder Prüfarzt/in (investigator-blind) oder Patient/in (subject-blind). Grund für eine einfach verblindete Studie kann die Art der Behandlung sein, beispielsweise wenn es sich nicht vermeiden lässt, dass diese für die Patienten bei der Einnahme erkennbar ist (z.B. Lutschtabletten am Geschmack).

3.4 Randomisierung

Um die Repräsentativität und Vergleichbarkeit der Stichproben zu erhöhen, führt man eine Randomisierung durch, d.h., dass die einzelnen Probanden zufällig auf die Behandlungsgruppen verteilt werden.

Mit der Randomisierung wird erreicht, dass sich die Vergleichsgruppen in ihren Merkmalen zu Beginn der Behandlung so wenig wie möglich unterscheiden (Strukturgleichheit der Ausgangsbedingungen). Dies bezieht sich sowohl auf allgemeine Merkmale, wie z.B. die Altersverteilung, wie auch auf Charakteristika der Erkrankung, die in der Studie untersucht wird.

3.5 Parallelisierung

Auch der Vorgang der Parallelisierung dient der Erhöhung der Repräsentativität und Vergleichbarkeit von Stichproben. In diesem Fall ordnet man einer Person der Experimentalgruppe eine Person der Kontrollgruppe zu, wobei sich beide Personen in bestimmten Eigenschaften (Alter, Geschlecht oder auch persönliche Eigenschaften wie Extrovertiertheit, etc.) gleichen. Dieser Vorgang wird vor allem bei kleinen Stichproben angewandt.

Studiendesign in der medizinischen Forschung

Methoden: Anhand einer selektiven Auswahl wissenschaftlicher Artikel aus der internationalen Literatur und eigener wissenschaftlicher Expertise zum Thema Studiendesign werden sechs wesentliche Kriterien herausgearbeitet, die bei der Planung oder Beurteilung einer Studie unbedingt zu beachten sind.

Ergebnisse: Die sechs wesentlichen Kriterien des Studiendesigns sind Fragestellung, Studienpopulation, Beobachtungseinheit, Studientyp, Messverfahren und Fallzahlabschдtzung.

Diskussion: Dem Leser soll ein Instrumentarium zur Beurteilung des Studiendesigns medizinischer Studien zur Verfьgung gestellt werden. Damit kann er wissenschaftliche Studien einordnen und deren Qualitдt besser einschдtzen.

Dtsch Arztebl Int 2009; 106(11): 184–9

Schlьsselwцrter: Studiendesign, Qualitдt, Studie, Studientyp, Messmethode

Entscheidend fьr die Studienplanung ist die forschungsleitende Fragestellung. Der Forscher muss sich ьber die Ziele der Studie im Klaren sein. Er muss sich genau ьberlegen, auf welche Frage die geplante Studie eine Antwort geben will. Diese Fragestellung muss operationalisiert, also mess- und beurteilbar gemacht werden. Dazu mьssen ein adдquates Design und geeignete MessgrцЯen gefunden werden. Hauptfragestellung(en) sind hierbei von Nebenfragestellung(en) zu unterscheiden. Als Ergebnis der Untersuchung sollen offene Fragen beantwortet oder aber neue Hypothesen generiert werden. Dabei sind die „sieben W’s“ wichtig: weshalb, wer, was, wie, wann, wo, wie viele? Die Fragestellung impliziert somit auch die Zielgruppe und sollte sehr prдzise formuliert werden. Statt etwa zu fragen „Wie ist die Lebensqualitдt von Patienten?“, ist genau festzulegen, bei welchen Patienten (zum Beispiel Alter), in welchem Gebiet (zum Beispiel Deutschland), bei welcher Krankheit (zum Beispiel Brustkrebs), in welchem Zustand (zum Beispiel Tumorstadium 3), gegebenenfalls nach welcher Intervention (zum Beispiel nach OP), welcher Endpunkt (hier: Lebensqualitдt) mit welcher Messmethode (zum Beispiel Fragebogen EORTC QLQ-C30) zu welchem Zeitpunkt bestimmt werden soll. Wissenschaftliche Fragestellungen beinhalten neben der reinen Deskription hдufig Vergleiche, zum Beispiel zwischen zwei Gruppen beziehungsweise vor und nach einer Intervention. So interessiert beispielsweise die Lebensqualitдt von Brustkrebspatientinnen im Vergleich zu Frauen gleichen Alters ohne Krebs.

Die Fragestellung der Studie impliziert die Zielgruppe, an der diese geklдrt werden soll. Primдr interessiert den Wissenschaftler jedoch nicht das konkrete Ergebnis der beobachteten Studienpopulation, sondern die Ьbertragbarkeit der ermittelten Ergebnisse auf die Zielpopulation. Dementsprechend sollen mittels statistischer Testverfahren Ergebnisse der Stichprobe auf die Grundgesamtheit verallgemeinert werden (Grafik 1 gif ppt).

Vor der Festlegung des Studientyps muss der Forscher sich ьber die Forschungskategorie im Klaren sein. Prinzipiell wird zwischen Forschung an Primдrdaten und Sekundдrdaten unterschieden.

Vor Beginn der medizinischen Untersuchung ist die Beobachtungseinheit (Untersuchungseinheit, Merkmalstrдger) festzulegen. In einer klinischen Studie ist typischerweise der Patient die Beobachtungseinheit. Beobachtungseinheit einer Studie kann jedoch auch ein technisches Modell, eine Erbinformation, eine Zelle, ein Zellverband, ein Organ, ein Organsystem, ein Einzelproband (Tier oder Mensch), ein Teilkollektiv sowie die Bevцlkerung einer Region beziehungsweise eines Landes sein. Bei systematischen Reviews ist die Beobachtungseinheit eine Studie. Die Stichprobe umfasst die Gesamtzahl aller Beobachtungseinheiten. An den Merkmalstrдgern werden die interessierenden Informationen beziehungsweise Daten (Beobachtungen, Variablen, Merkmale) erhoben. So wird an der Beobachtungseinheit Patient bei der Untersuchung des Herzens die Herzfrequenz als Merkmal der Leistungsfдhigkeit bestimmt.

Unter dem Begriff Messverfahren (= Messmethode) wird zum einen der Einsatz von Messinstrumenten, zum anderen die Messmethodik zusammengefasst.

Zu den Messinstrumenten zдhlen Gerдte, die gezielt Messdaten erheben (zum Beispiel Blutdruck, Laborparameter) sowie standardisierte und selbst entworfene Fragebogenerhebungen (zum Beispiel Lebensqualitдt, Depression, Zufriedenheit).

In der Messmethodik werden Anzahl und zeitlicher Ablauf der durchzufьhrenden Messungen beschrieben. Um vergleichbare Messergebnisse zu erhalten, sollten die Messbedingungen standardisiert sein – Stichwort: Objektivitдt. Klinische Messungen im Rahmen von Studien wie eine Blutdruckmessung sollten beispielsweise immer zur gleichen Zeit, im gleichen Raum, in der gleichen Position, mit demselben Messinstrument und von derselben Untersuchungsperson durchgefьhrt werden. Werden verschiedene Messmethoden angewandt, beispielsweise Untersucher, Messinstrumente, Analyselabors oder Erhebungszeiten, muss die Ьbereinstimmung der Messungen abgeklдrt werden (10, 13).

Zu jedem Studiendesign muss vor Studienbeginn die benцtigte Zahl der Beobachtungseinheiten (zum Beispiel Patienten) abgeschдtzt werden, um die Hauptfragestellung zu beantworten (14–16). Dies erfolgt mittels Fallzahlplanung. Hierfьr sind jedoch Kenntnisse ьber den zu erwartenden Effekt (zum Beispiel der klinisch relevante Unterschied) und dessen Streuung (zum Beispiel die Standardabweichung) nцtig. Sie kцnnen in Voruntersuchungen oder durch Angaben in der Literatur ermittelt werden. Allgemein gilt, dass man eine groЯe Fallzahl braucht, um einen kleinen Unterschied zu entdecken. Die Fallzahl wird ebenfalls groЯ, wenn die Streuung innerhalb der Studiengruppen hinsichtlich des Zielkriteriums groЯ ist. Die Fallzahlplanung hilft, dass eine Studie groЯ genug aber nicht zu umfassend wird. Hдufig begrenzt der zeitliche Rahmen und/oder das Budget die Fallzahl. Das entspricht nicht einer guten wissenschaftlichen Praxis. Eine kleine StichprobengrцЯe beinhaltet eine zu geringe Power und birgt die Gefahr, echte Unterschiede nicht nachweisen zu kцnnen (16, 17). Die Durchfьhrung einer Studie mit zu kleiner oder auch mit zu groЯer Fallzahl ist ethisch (Belastung der Patienten, eventuell randomisierte Therapiezuweisung) aber auch цkonomisch (finanziell, strukturell und personell) nicht zu rechtfertigen (16–19). Der Forscher sollte sich ьberlegen, ob alternative Vorgehensweisen, wie das Aufstocken der zeitlichen, personellen und finanziellen Kapazitдten oder die Durchfьhrung einer multizentrischen Studie in Kooperation mit Kollegen mцglich sind.

Bei medizinischen Studien werden Planung, Durchfьhrung, Dokumentation, Analyse und Publikation unterschieden (1, 2). In der Planung kommt dem Studiendesign entscheidende Bedeutung zu. Es legt nicht nur die statistische Analyse fest, sondern letztendlich auch Aussagekraft, Bedeutung und Umsetzung der Studienergebnisse (2). Fьr die rasche Beurteilung des Studiendesigns anhand von sechs Punkten wurde eine Checkliste erstellt (Tabelle 2 gif ppt).

Die Autoren erklдren, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

eingereicht: 30. 11. 2007; revidierte Fassung angenommen: 8. 2. 2008.

Dr. rer. nat. Bernd Rцhrig

MDK Rheinland-Pfalz, Referat Rehabilitation/Biometrie

Albiger StraЯe 19d, 5523 Alzey

Study Design in Medical Research

Background: The scientific value and informativeness of a medical study are determined to a major extent by the study design. Errors in study design cannot be corrected afterwards. Various aspects of study design are discussed in this article.

Methods: Six essential considerations in the planning and evaluation of medical research studies are presented and discussed in the light of selected scientific articles from the international literature as well as the authors‘ own scientific expertise with regard to study design.

Results: The six main considerations for study design are the question to be answered, the study population, the unit of observation, the type of study, the measuring technique, and the calculation of sample size.

Conclusions: This article is intended to give the reader guidance in evaluating the design of studies in medical research. This should enable the reader to categorize medical studies better and to assess their scientific quality more accurately.

Dtsch Arztebl Int 2009; 106(11): 184–9

Key words: study design, quality, study, study type, measuring technique

Klinische studien studiendesign

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